Medigene stellt erste präklinische Daten zu mKRAS G12V kombiniert mit dem PD1-41BB kostimulatorischen Switch-Protein vor

Planegg/Martinsried (09:00 UTC+2)

Die Medigene AG (Medigene oder das "Unternehmen", FWB: MDG1, Prime Standard), ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Erforschung und Entwicklung von T-Zell-Immuntherapien für solide Tumore konzentriert, präsentiert Daten, die eine signifikant erhöhte T-Zell-Aktivität zeigen, wenn das PD1-41BB kostimulatorische Switch-Protein (costimulatory switch protein, CSP) mit rekombinanten T-Zell-Rezeptoren (rTCR) kombiniert wird, und zwar nicht nur gegen das Krebs-Testis-Antigen (CTA) New York esophageal squamous cell carcinoma-1 (NY-ESO-1)/L Antigen Family Member-1a (LAGE-1a), sondern auch, wie hier zum ersten Mal vorgestellt, gegen das mutierte Neoantigen Kirsten Rat Sarcoma Virus (mKRAS) G12V auf dem ESMO-Kongress 2023 vom 20. bis 24. Oktober 2023 in Madrid, Spanien.

Das Poster mit dem Titel "Mitigation of Tumor Microenvironment-Mediated Immunosuppression Using a PD1-41BB Switch Protein with Optimal Affinity TCRs for First-In-Class, 3rd Generation TCR-T Therapies" wird am Montag, den 23. Oktober 2023, im Anschluss an die Konferenzpräsentation auf der Website von Medigene verfügbar sein: medigene.de/wissenschaft/abstracts/

"Die immunsuppressive Mikroumgebung von Tumoren stellt für viele T-Zellen eine große Herausforderung dar, auch für T-Zellen, die gegen solide Tumore eingesetzt werden. Wir freuen uns, ermutigende präklinische Daten vorlegen zu können, die eine deutlich verbesserte T-Zell-Funktionalität zeigen, wenn unser PD1-41BB CSP mit verschiedenen TCRs mit optimaler Affinität kombiniert wird, die nicht nur gegen Krebs-Testis-Antigene wie NY-ESO-1/LAGE-1a, sondern auch gegen das Neoantigen mKRAS G12V gerichtet sind", sagte Prof. Dolores Schendel, Wissenschaftsvorstand bei Medigene. "Die Verstärkung und Verbesserung unserer TCRs mit optimaler Affinität durch das kostimulatorische Switch-Protein PD1-41BB hat das Potenzial, eine immunsuppressive Tumormikroumgebung zu überwinden, was zu TCR-T-Therapien führt, die die Sicherheit, Wirksamkeit und Beständigkeit der Ergebnisse für Patienten verbessern."

In der Mikroumgebung solider Tumore (TME) wird die Funktionalität von T-Zellen durch die Expression des Programmed Death Ligand 1 (PD-L1) auf Tumorzellen erheblich erschwert. Die Interaktion von PD-L1 auf Tumorzellen mit PD-1 auf T-Zellen verhindert die gezielte Abtötung von Tumorzellen. Darüber hinaus werden T-Zellen durch die Signalübertragung von PD-L1 über den PD-1-Rezeptor in ihrer Proliferation, der Zytokinsekretion und der zytotoxischen Reaktion eingeschränkt, während ihre Erschöpfung durch wiederholte TCR-Signalübertragung bei fehlender Kostimulation der T-Zellen ausgelöst wird.

Die hier vorgestellten Daten zeigen, dass die Kombination von TCRs mit optimaler Affinität mit einem PD1-41BB-CSP nicht nur die PD-1/PD-L1-Achse blockiert, sondern auch die T-Zell-Proliferation, die Zytokinsekretion und die zytotoxische Reaktion durch eine positive 4-1BB-Signalisierung erhöht, was zu einer Abschwächung der immunsuppressiven TME durch eine verbesserte T-Zell-Funktionalität führt.

Eine stabile Expression von rTCRs, die gegen NY-ESO-1/LAGE-1a oder das Neoantigen mKRAS G12V gerichtet sind, sowie des PD1-41BB CSP wurde in TCR-T-Zellen nachgewiesen. Die Kombination von NY-ESO-1/LAGE-1a- oder mKRAS G12V-spezifischen rTCRs mit PD1-41BB CSP zeigte eine erhöhte Polyfunktionalität durch gesteigerte Spiegel von Effektor-, stimulierenden und chemoattraktiven Zytokinen im Vergleich zu TCR-T-Zellen ohne PD1-41BB CSP in Melanom- und Pankreastumor-Zelllinien.

Die Freisetzung von Interferon-gamma (IFN) ermittelt in mehreren Tumorzelllinien unterschiedlichen Ursprungs, war bei TCR-T-Zellen, die das rTCR und PD1-41BB CSP gemeinsam exprimieren, im Vergleich zu TCR-T-Zellen ohne PD1-41BB CSP erhöht. Die kostimulatorischen Wirkungen von PD1-41BB waren von der rTCR-vermittelten Erkennung des spezifischen Tumorantigens NY-ESO-1/LAGE-1a bzw. mKRAS G12V und von der Expression des inhibitorischen Liganden PD-L1 auf Tumorzellen abhängig.

Bei TCR-T-Zellen, die den rTCR, der auf mKRAS G12V abzielt und das PD1-41BB CSP gemeinsam exprimieren, wurde im Vergleich zu TCR-T-Zellen ohne PD1-41BB CSP eine verstärkte und anhaltende Abtötung von 3D-Tumorspheroiden beobachtet.

Weitere Daten zu Medigenes Bibliothek von KRAS-Mutationen-spezifischen TCRs werden auf der 38. Jahrestagung der Society of Immunotherapy of Cancer (SITC) vorgestellt, die vom 1. bis 5. November 2023 in San Diego stattfindet.

SITC 2023 Presentation Details:

Titel: A novel library of optimal affinity KRAS mutation-specific T cell receptors associated with multiple HLAs, in combination with a PD1-41BB armoring and enhancement costimulatory switch receptor

Authoren: Dolores Schendel, Giulia Longinotti, Mario Catarinella,